天津医科大学附属肿瘤医院疼痛科 王昆

在目前癌痛治疗的方法中，药物治疗是基础。自WHO于1982年开始在全球推广三阶梯治疗方案以来，为许多癌痛患者解除了痛苦。癌痛三阶梯治疗方案是简单有效的临床指南，虽然不能使所有患者的疼痛得到缓解，如果合理应用可以控制70%~90%患者的疼痛问题。本文拟通过对三阶梯方案历史回顾，来分析其内涵，为灵活合理使用提出一点体会。

三阶梯治疗方案的历史渊源

1982年10月，在米兰的莱科湖畔一座16世纪的别墅内，Jan Stjernswa¨rd世界卫生组织肿瘤学会新任主席邀请17位学者制定新的癌痛缓解指南，这是全球公共健康项目，主要涉及国家药品控制政策、癌痛治疗草案和新的姑息医学范畴－临终关怀。

在二十世纪70年代，许多作者已用哀怨动人的震颤人的心灵形式描述了临终患者的疼痛问题，并且正式提出要用富于同情心的态度关注癌痛问题。Jan Stjernswa¨rd早在1981年开始规划新的癌痛缓解方法，他与Swerdlow协商，确定10个来自世界不同国家或地区，每个国家指定一名医生，通过问卷的形式调查50位患者疼痛的体验。他们递交了总数为919例患者的问卷，包括不同类型和不同病情的肿瘤患者。通过统计和资料分析，WHO临如下问题：首先，疼痛是紧急的状态，在发展中国家和发达国家的临终患者是痛苦的；其次，患者的痛苦不单纯是由疾病或缺乏治疗手段引起的，最主要的原因是缺乏癌痛相关的专业知识；以及，医护人员和社会工作者存在夸大阿片成瘾倾向的现象，致使患者极其关心使用的药物给身体带来不必要的伤害，因此错误的理解了药物成瘾的性质，对阿片类药物过于担忧、不赞同、及罪恶感而不能合理使用。

鉴于上述问题，需重新设计治疗癌疼治疗方案，可以保证安全有效地使用阿片类镇痛药物，这不仅涉及科学知识，也限定某些医生和患者在特定的安全范畴内使用。明确的说明治疗方针，可以使政府在法律约束的前提下，能够安全应用阿片类镇痛药物。米兰会议的专家顾问小组有两个不同的研究结果作为制定指南的依据：纽约Sloan－Kettering纪念医院肿瘤中心和伦敦圣、克莉斯托福救济院研究结果。

自1951年开始，Sloan－Kettering纪念医院肿瘤中心接受了寻找既有良好镇痛作用而无明显的成瘾性的药物临床研究的任务。内科医生Houde使每位患者置于自己所控制的双盲、随即、交叉对照的设计中，通过严格的滴定以寻找出药物在良好的镇痛效果和最小副作用之间的平衡。他们发展了以患者为中心的管理体系，依据每位患者表现出的问题，制定个体化的治疗方法。

1967年Saunders创建了位于南伦敦的St.Christopher’s救济院，她邀请年轻的医生Robert Twycross进行对比海洛因与吗啡的效果。Twycross的研究起更深远的作用是提出了定时给药是治疗癌症疼痛金规则的概念，并提出了通过三个阶梯控制疼痛的示意图：阿斯匹林、可待因、吗啡。当患者的疼痛到达每个阶梯的极限时，医生应该给予下一个阶梯的药物。Twycross认为，不应将相关成瘾知识用于癌痛治疗，如果疼痛减弱，患者出现的任何身体依赖表现，可以通过逐渐减少用药量的方法消失。但定时给药受到了专家的质疑，主要是如果疼痛出现减弱或间断出现，患者有过量用药的可能；由于持续给予患者镇痛药物，如果出现新的并发症，会被药物治疗所掩盖。

在米兰会议上形成了简单而有效的癌痛治疗指南，统一了斯隆－凯特林中心和救济院两种研究的结果；恰当的使用麻醉性镇痛药物是反复滴定至患者疼痛获得有效的缓解，然后定时给予滴定后剂量的药物，逐步升级药物强度，非甾体抗炎药±辅助用药→弱阿片类药物±辅助用药→强阿片类药物±辅助用药。

WHO的癌痛治疗指南及官方治疗手册《癌痛的缓解》于1986年以15种语言出版，在全球得到了广泛的推广和应用。定时给药和按阶梯原则是荟萃了前人研究的精华；并且如果对吗啡不能耐受或报告有不能忍受的副作用，专家包括了六种可选择的强阿片类药物；五种分类不同的辅助用药，可以辅助治疗存在的症状和增加镇痛作用；治疗副作用。正如Twycross所评述的那样：WHO的解决方案是基础，包含了不同种类的药物，在疼痛的不同环节阻断或减少疼痛信息。如果人们以理想的态度使用三阶梯治疗方案，无论患者的效果如何继续使用，会陷入可怕的机械状态，则导致治疗的失败。

三阶梯给药原则是依据癌痛患者的疼痛程度和镇痛药物作用的强度来划分的，按照镇痛药物的作用持续时间定时给药减少间断疼痛是重要的标准。

存在的问题

虽然成果可喜，但我们也要认清不足。首先，虽然有70-90％的癌痛患者疼痛得到了控制，但剩下的10-30％怎么办？他们不得不采取其他的药物治疗或神经阻滞等侵入性治疗。因此，WHO应考虑将这些疗法纳入阶梯方案之中。第二，上述关于成功镇痛的报道并没有给出数据表明应用不同梯度的患者其疼痛在多长时间内得到了缓解。镇痛的目标之一即是在不考虑病因和其它背景的情况下尽可能快速地去除疼痛。第三，有证据表明，尽早使用侵入性治疗可以比传统治疗更有效地遏制疼痛，减少副作用的发生，并有可能获得更高的生存率。这些问题的提出无疑为WHO阶梯镇痛提供了新的思路。

第二步确有必要吗？

临床上对于第一步使用非阿片镇痛剂和第三步使用强效阿片没有任何异议，但对于第二步使用弱效阿片一直存在争议。Eisenberg对415名癌痛病人的资料进行了汇总分析，发现非甾体抗炎药(NSAIDs，第一步)与弱效阿片(第二步)以及二者联合使用情况下的镇痛效果没有显著差异，并且联合用药比单独使用NSAIDs的副作用大得多。作者据此提出质疑：WHO阶梯镇痛的第二步是否合理？在治疗顽固性疼痛时，是否可以考虑从NSAIDs直接过渡为强效阿片？

最近有一篇系统性回顾的文章，对NSAID和弱效阿片的疗效进行了比较，结果再一次证实，弱阿片的效果并不强于NSAID。另外一篇报道是关于在833位病人身上检测NSAID与NSAID和弱效阿片联合用药的疗效比较，结果发现，二种治疗的效果相差不到25％。因此作者认为，目前没有足够的证据支持或驳斥WHO提出的“在治疗重度癌痛时应联合使用NSAID和弱效阿片”。

最近又在100名癌症晚期、伴有轻到中度疼痛的患者身上进行了一项试验。病人分为两组，一组遵循WHO的规定，采用第一和第二步的镇痛方案；另外一组直接给予强效阿片。评价效果选用的指标为患者的疼痛强度、是否要求更换治疗方案、生活质量、Karnofsky行为状态评分、病人的一般状况以及副反应等。两组病人在年龄、性别、病情诊断和初始疼痛强度方面没有差别。结果显示，凡是直接接受强效阿片治疗的患者其疼痛缓解程度都显著高于按WHO要求进行治疗的患者，并且几乎没有人要求更换治疗方案，对所给予的治疗表示很满意。两组患者在生活质量和行为状态上没有显著差异。因此作者提出，应当将强效阿片作为治疗晚期癌痛的首选药物。

由此看来，从三阶梯的第一步过渡到第二步不一定能取得更好的镇痛效果，相反还会延误治疗机会，特别是对于那些疼痛发展迅速、迫切需要止痛的病人来说。而且，出于对强效阿片副作用的担心，医生们宁可选择加大前两步的用药力度，结果适得其反，副反应的发生几率变得更高。

侵入性治疗手段

当药物治疗无效时(包括镇痛不足或副反应过多等)，侵入性治疗变为首选。有人在腹腔和盆腔癌症痛患者身上做过药物治疗和损毁性腹腔神经丛阻滞(NCPB)疗效的比较。例如，Wong等选取了100例胰腺癌病人进行随机双盲对照研究，并进行了一年以上的随访，发现与药物治疗相比，NCPB使病人疼痛缓解的程度更大。两组病人在生活质量和生存率上没有差别。在另一项试验中，de Oliveira等发现对腹腔、上腹下丛以及腰交感神经节进行阻滞比药物治疗能更有效地缓解疼痛(P<0.004)，同时大大减少了阿片用量(P<0.02)，生活质量大幅提高(P<0.006)。类似的报道还有很多。最近的一项试验对202例难治性癌痛患者进行了鞘内埋置输药泵(IDDS)的治疗，与综合治疗组相比，IDDS组除了疗效好、副反应少外，患者的平均存活率提高了6个月。综上所述，侵入性治疗在疼痛进展的任何阶段都应当作为常规药物治疗的辅助措施，而不应被视为别无选择的选择。

替代方案

显然，我们必须坚持WHO制定的三阶梯镇痛方案。但是自该方案提出以来，我们又经历了20年的临床历程，获取了新的经验和认识，因此有必要对三阶梯方案进行合理的调整。我们希望提出一个新的治疗癌痛的替代方案，该方案必须以疼痛强度作为依据。⑴对于轻度疼痛，首选非阿片镇痛剂，若效果不佳则加用低剂量强效阿片，并根据个体的情况调整阿片用量；⑵对于中度疼痛，首选低剂量强效阿片并调整用量，辅以非阿片镇痛剂；⑶对于重度疼痛必须即刻使用强效阿片，辅以非阿片镇痛剂。中至重度癌痛应考虑随时行侵入性治疗如神经阻滞或其它辅助治疗。总的来说，控制癌症痛时不考虑弱效阿片，除非强效阿片来源受限或医生经验不足。在这种情况下，医生必须牢记一点，弱阿片的效力非常有限。最后要指出的是，虽然有很多试验结果支持上述替代方案的安全性和有效性，但是仍需更多的病例进行前瞻性研究，为其临床推广提供更强有力的证据。